生命的源泉

骨髓造血干细胞——从起源到未来的再生医学

一、 来源：从胚胎发生到骨髓定居

造血干细胞的发育是一个复杂的、多部位迁移的过程，其来源可分为胚胎期来源和成年后来源。

1. 胚胎期与胎儿期发育：一场“迁徙之旅”

骨髓中的造血干细胞并非原生于此，它们经历了一场漫长的旅程：

（1）卵黄囊阶段（胚胎早期）： 在人类胚胎发育的第3周左右，最早的造血活动发生在卵黄囊。这里主要产生原始的、主要用于胚胎早期供血的有核红细胞。此时的造血祖细胞增殖能力有限。

（2）主动脉-性腺-中肾区(aorta-gonad-mesonephros，AGM)阶段（胚胎中期）： 随后，造血干细胞的发生地点转移至胚胎内部的AGM。这里的AGM区域产生了具有长期、多系重建能力的确定性造血干细胞。这是成年机体造血系统的真正起点。

（3）胎儿肝/脾阶段（胎儿期）： AGM区的HSCs通过血液循环迁移至胎儿肝脏和脾脏。这些器官成为胎儿中期的主要造血场所，HSCs在这里进行快速的扩增和分化，以满足胎儿快速生长的需求。

（4）骨髓定居阶段（胎儿晚期至出生后）： 从胎儿晚期开始，HSCs开始向骨髓迁移。出生后，骨髓成为最主要的造血器官，承担起终生造血的职责。

2. 成年期来源：骨髓作为“大本营”

成年后，骨髓是HSCs的主要来源，特别是扁骨（如骨盆、胸骨、椎骨）和长骨（如股骨、胫骨）的近端。在稳态下，绝大多数HSCs处于静息状态，仅有一小部分周期性地进入细胞周期，以维持血液系统的稳定更新。当需要时（如失血、感染），它们会被迅速激活。

二、 分化：精密调控的“细胞谱系树”

造血干细胞最核心的特征是其多向分化潜能和自我更新能力。它们通过一个高度有序的分化，产生所有类型的血细胞。这个过程好比一棵不断分叉的树，HSCs是树根，最终成熟的血细胞是树叶。

主要分化路径：

1.第一步：命运抉择——淋系与髓系的分化

HSC首先分化为多能祖细胞，然后面临第一次主要命运抉择：是走向淋巴系祖细胞，还是髓系祖细胞。

（1）巨核细胞/红细胞祖细胞 → 血小板（来自巨核细胞碎片）和红细胞。

（2）粒细胞-单核细胞祖细胞 →

①髓系分支： 产生所有髓系细胞，包括中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞

②单核细胞 → 组织中的巨噬细胞和树突状细胞

（3）淋巴系分支： 产生所有淋巴细胞。

淋系祖细胞 →

①T细胞祖细胞 → 在胸腺中发育为成熟的T淋巴细胞

②B细胞祖细胞 → 在骨髓中发育为成熟的B淋巴细胞

③自然杀伤细胞

（HSCs分化示意图）

三、 分类：基于功能与潜能的精细划分

根据发育阶段、表面标志物和功能潜能，HSCs可以进行精细分类。

1. 按发育阶段分类

（1）胚胎性HSCs： 位于AGM区，具有极强的自我更新和增殖能力。

（2）胎儿期HSCs： 位于胎肝，处于高度增殖状态。

（3）成年期HSCs： 位于骨髓，大部分处于静息状态，稳态下增殖缓慢。

2. 按分化潜能分类（主要分类）

（1）长期造血干细胞： 是造血系统的“顶层管理者”。具有终生自我更新能力，负责维持整个造血系统的长期稳定。它们分裂缓慢，是移植后能够长期重建造血的细胞。

（2）短期造血干细胞： 由长期造血干细胞分化而来。具有多系分化潜能，但自我更新能力有限（只能维持数周至数月）。负责应对日常的血液更替需求。

（3）多能祖细胞： 已失去自我更新能力，但仍能分化为所有髓系和淋系细胞。是分化路径上的“部门经理”。

3. 按表面标志物分类（用于分离和鉴定）

这是实验研究和临床应用中至关重要的分类方式。最经典的人类HSCs表型是：

（1）CD34⁺：造血祖细胞的经典标志。

（2）CD38⁻：更原始的HSCs特征。

（3）CD90⁺ 和 CD45RA⁻：进一步富集HSCs。

（4）CD49f⁺ 和 CD150⁺：用于鉴定最原始的长期造血干细胞。

四、 未来展望：从基础生物学到再生医学的无限可能

对HSCs研究的深入，正在开启一个全新的再生医学时代。

1. 造血干细胞移植的优化与拓展

（1）来源拓展： 除了骨髓，外周血动员干细胞和脐带血干细胞已成为重要来源。未来，利用人多能干细胞定向诱导分化产生功能完整的HSCs，有望解决供体匮乏的难题。

（2）“即用型”产品： 通过基因编辑技术（如CRISPR-Cas9）制备通用型HSCs，可避免移植物抗宿主病，实现“现货”供应。

2. 基因治疗的革命

HSCs是离体基因治疗的理想载体。从患者体内取出HSCs，在体外进行基因校正后，再回输患者体内，可终身产生健康的血细胞，从而根治遗传性血液病。已成功应用： 针对重症联合免疫缺陷病、β-地中海贫血、镰状细胞病的基因疗法已获批上市，取得了治愈性效果。

3. 针对HSCs的疾病建模与药物筛选

利用患者来源的诱导多能干细胞（iPSCs）诱导分化为HSCs，可以在体外构建模型，用于研究血液病的发病机制，并高通量筛选治疗药物。

4. 超越造血：HSCs的潜在新功能

（1）免疫治疗的应用： HSCs可以作为载体，用于改造和生成通用型、即用型的CAR-T细胞，降低个体化制备的复杂性和成本。

（2）组织修复的潜能： 有研究表明，HSCs或其衍生物可能具有一定的跨系分化潜能，或通过分泌因子参与非造血组织的修复，如促进血管生成和神经再生，但这仍是探索中的领域。